Nel mondo si contano 2,5 milioni circa di persone con SM, di cui 400.000 in Europa e 63.000 in Italia (dati dell'AISM). La distribuzione della malattia non è uniforme: è più diffusa nelle zone lontane dall'Equatore, in particolare nel Nord Europa, dove si registrano 80-100 casi ogni 100.000 abitanti. Nel Sud Europa invece l'incidenza cala a 50 casi ogni 100.000 abitanti. La SM può esordire a ogni età della vita, ma è diagnosticata per lo più tra i 20 e i 40 anni, con una prevalenza nelle donne. La causa o le cause esatte della sclerosi multipla non sono ancora chiare. Sarebbe l'insieme di più fattori a innescare il meccanismo autoimmunitario alla base dell'insorgenza dei sintomi (origine multifattoriale).

La SM è una malattia autoimmune su predisposizione genetica. Si presume che fattori ambientali, come ad esempio l'esposizione ad agenti infettivi nei primi anni di vita, possano essere una concausa.

La SM non è ne contagiosa ne ereditaria.